Shane ist ein Fremder, als er auf der Farm von Joe Starrett auftaucht. Obwohl Joe mutmaßt, dass Shane ein Revolverheld auf der Flucht ist, gibt er ihm Arbeit und ein Dach über dem Kopf. Seine Frau Marian und vor allem sein Sohn Joey bewundern den Neuankömmling.

Joe und andere kleine Farmer befinden sich in einer unerbittlichen Fehde mit dem Großgrundbesitzer Rufus Ryker. Rufus beansprucht das ganze Gebiet um sein Grundstück herum für sich. Um endgültig das Land an sich nehmen zu können, bezahlt er den Scharfschützen Jack "Slick" Wilson, damit er Joe zu einem Duell herausfordert. Um Joe vor dem sicheren Tod zu bewahren, greift Shane ein.

In "Mein großer Freund Shane" nimmt Regisseur und Produzent George Stevens Bezug auf den Johnson County War, auch genannt Wyoming Range War, der seinen Höhepunkt im April und Mai 1892 in den Countys Johnson, Natrona und Converse im US-Bundesstaat Wyoming fand. Dort kämpften kleine Farmer gegen Großgrundbesitzer, die Profikiller engagierten, um die Konkurrenz auszuschalten.

Das Drehbuch zu "Mein großer Freund Shane" basiert auf Jack Schaefers Roman "Shane" aus dem Jahr 1949. Der große Erfolg des Films wird auch am Einfluss erkennbar, den er auf die Film- und Comic-Kultur nahm. So bekam ein Bösewicht in der "Batman"-Serie der 60er-Jahre den Namen Shane. Auch bildet eine Szene des Films die Grundlage für Robert De Niros berühmten "You talking to me"-Monolog in Martin Scorseses "Taxi Driver".