Der Gewinn der Boxweltmeisterschaft durch Cassius Clay im Jahr 1964 verändert schlagartig die gesamte Sportwelt. Nach einer medialen Schlammschlacht besiegt Herausforderer Clay den Titelverteidiger Sonny Liston, der zwei Jahre lang der beste Schwergewichtler der Welt war. Der selbstbewusste afroamerikanische Newcomer kämpft sich gegen alle Widerstände an die Spitze des Boxsports.
Seine Konversion zum Islam, in deren Zuge er den Namen Muhammad Ali annimmt, seine Verbindung zum Bürgerrechtler Malcolm X und seine Verweigerung des Kriegsdienstes in Vietnam kosten den Boxstar jedoch beinahe seine hart erarbeitete Karriere.
Mit seinen radikalen Entscheidungen gefährdet er nicht nur seinen Sport, sondern auch seine Ehe mit Sonji Roi, die ihn schließlich wegen seiner Religiosität verlässt. Er bezahlt mit dem Verlust seiner Liebe und dem Verbot, im eigenen Land zu boxen.
Es folgt der erbitterte Kampf der größten Boxlegende aller Zeiten für die Rechte der Schwarzen. Michael Manns Biopic gibt einen facettenreichen Einblick in Muhammad Alis Leben als Boxer, Muslim, Kriegsdienstverweigerer, Kulturikone, Familienvater, Freund und Frauenheld.

Die akribisch recherchierte Biografie „Ali“ wurde überwiegend an Originalschauplätzen gedreht und mit Aussagen von Zeitzeugen untermauert. Der Film mit einem Budget von gut 105 Millionen US-Dollar stand lange auf der Kippe. Will Smith, den "Miami Vice"-Erfinder Michael Mann für die Hauptrolle im Auge hatte, wollte die Herausforderung erst nicht annehmen. Letztlich lieferte er mit "Ali" aber eine seiner stärksten Performances, die ihm seine erste Oscarnominierung einbrachte.