Der amerikanische Luftwaffenpilot Joseph Ryan wird während des Zweiten Weltkriegs über Italien abgeschossen und in ein Kriegsgefangenenlager gebracht, in dem hauptsächlich Briten leben. Das Lager leidet unter einem Mangel an Lebensmitteln und Medikamenten und unter den Strafen, die wegen häufiger Fluchtversuche verhängt wurden.

Es kommt zu erheblichen Spannungen mit dem ranghöchsten britischen Offizier, Major Eric Fincham, da Ryan eine gemäßigtere Haltung gegenüber den italienischen Lagerbehörden einnimmt und jeden Fluchtversuch unterbindet - da Italien kurz vor der Kapitulation steht. Von da an wird er von den Briten mit dem wenig schmeichelhaften Spitznamen "Von Ryan" belegt.

Als Italien vor den Alliierten kapituliert, desertieren die italienischen Wachleute, und die Gefangenen sind auf sich allein gestellt. Im Rahmen eines improvisierten Gerichts wird der italienische Lagerkommandant von Ryan verschont und nicht zum Tode verurteilt. In der Annahme, dass die Deutschen Italien bald besetzen und die Kontrolle über das Lager übernehmen werden, wollen die Gefangenen unter Ryans Kommando aus Italien fliehen. Doch sie werden schon bald von der Wehrmacht gefangen genommen und sollen in einem Güterzug, der für ein Konzentrationslager bestimmt ist, über den Brenner nach Innsbruck gebracht werden. Den Gefangenen gelingt es, den Zug zu erobern, um ihn nach Norden in die neutrale Schweiz und in die Freiheit umzuleiten. Als die Deutschen merken, was passiert ist, beginnt die Verfolgungsjagd.

Ein nervenaufreibendes Fluchtabenteuer aus dem Zweiten Weltkrieg mit einem brillanten Frank Sinatra. Auch technisch überzeugt der Film mit effektiven Stunts, raffinierter Action, scharfen Farben und ohrenbetäubendem Sound.

„Colonel von Ryans Express“ wurde 1966 für den Oscar für die besten Soundeffekte (Walter Rossi) nominiert. Der Film, der auf dem Roman von David Westheimer aus dem Jahr 1964 basiert, variiert mehrere Aspekte des Romans, vor allem das Ende, das im Buch wesentlich positiver ausfällt.
Nicht nur als Musiker war Frank Sinatra erfolgreich: Er erhielt den Oscar als bester Nebendarsteller für den Film „Verdammt in alle Ewigkeit“ (1953) sowie eine Nominierung als bester Hauptdarsteller für „Der Mann mit dem goldenen Arm“ (1955).