Spontan lässt sich Annette Kramer (Ulrike C. Tscharre) von Dr. Ingolf Muthesius (Christoph Maria Herbst) zum Essen entführen. Dabei tischt er ihr nicht nur Spaghetti alle vongole auf, sondern auch eine ganz besondere Muschel: Darin befindet sich ein Verlobungsring! Begeistert erzählt die Hotelchefin ihrer Familie von diesem unerwarteten Heiratsantrag. Aber irgendwie kommt wenig Begeisterung auf.

Mutter Hermine (Hannelore Hoger) mag Ingolf zwar inzwischen, glaubt aber nicht an das dauerhafte Eheglück. Vater Günter (Rüdiger Vogler) reagiert sogar abweisend auf die Bitte, der Trauzeuge seiner Tochter zu sein. Und das Kennenlernen ihrer unfreundlichen Schwiegermutter in spe macht Annette wenig Vorfreude. Dass Ingolf sie dabei nicht gegen zynische Kommentare von Susanne Muthesius (Maren Kroymann) verteidigt, sorgt für den ersten Streit der Frischverliebten.

Auch im Hotel braut sich einiges zusammen: Durch den berühmten Wunderheiler Frank Jonas (Walter Kreye), zu Gast auf Einladung der esoterischen Seniorchefin, gerät das Haus aus den Fugen. Wegen nächtlicher Sitzungen mit Patienten auf dem Zimmer und Warteschlangen in der Lobby schreitet Annette ein.

Auch mit Altrocker Dave (Reiner Schöne), einem Bekannten von Hermine aus ihrer bewegten Zeit als Groupie, muss sie sich auseinandersetzen. Ausgerechnet jetzt zeigt sich für die Alleinerziehende, dass Annettes 17-jähriger Sohn Jeremy (David Nolden) flügge wird. Zusammen mit seiner Flamme Tatjana (Barbara Prakopenka) möchte er nach Paris - und zwar sofort!

Vom "Kommen und Gehen", im Leben ebenso wie bei den Gästen, handelt der zweite Film der Reihe "Hotel Heidelberg". Die beherzt von Ulrike C. Tscharre gespielte Juniorchefin und ihr Zukünftiger, liebevoll schrullig verkörpert von Christoph Maria Herbst, möchten sich ganz aufeinander einlassen, müssen aber erst herausfinden wie.

Unter der Regie von Michael Rowitz glänzt das hochkarätig besetzte Ensemble mit den gefeierten Charakterdarstellerinnen Hannelore Hoger und Maren Kroymann als unsentimentalen Müttern sowie Schauspiellegende Rüdiger Vogler in der Rolle des schwerkranken Brautvaters. Als Gast gibt der DDR-Liedermacher, Musicalstar und international erfolgreiche Schauspieler Reiner Schöne beeindruckend einen wichtigen Mann aus Hermines Vergangenheit, durch den Annette das Leben ihrer Elterngeneration in den wilden Siebzigern verstehen lernen muss.