Schon als Jugendliche beschaffen sich Noodles, Max, Dominic, Patsy, Cockey und ihre Freunde Anfang der 20er Jahre in der Lower East Side von New York ihr Taschengeld durch Diebstähle und Erpressungen. So zünden sie einem Zeitungshändler, der kein Schutzgeld zahlen will, den Kiosk an. Und einem Betrunkenen stehlen sie die Uhr.

Ihre kriminelle Karriere macht den ersten großen Schub, als sie einen korrupten Polizisten mit einer Prostituierten erwischen und eindeutige Fotos machen. So zwingen sie den Cop, über ihre kriminellen Aktivitäten hinwegzusehen. Doch langsam werden sie Bugsy, der eigentlich mit seiner Gang das Viertel kontrolliert, zu mächtig. Der setzt seine Jungs auf die Jugendlichen an und es kommt zu einer gewalttätigen Auseinandersetzung, bei der Dominic erschossen wird. Völlig außer sich über den Tod des Freundes, ersticht Noodles den Konkurrenten Bugsy.

Nach zehn Jahren wird Noodles aus dem Gefängnis entlassen. Er wird von Max erwartet, der inzwischen eine Verbrecherorganisation aufgebaut hat, die während der Prohibition viel Geld mit illegalem Alkoholhandel verdient. Kurz vor dem Ende der Prohibition plant Max einen letzten großen Coup. Er will die Federal Reserve Bank ausrauben. Doch Noodles ahnt, dass der Plan scheitern und seine Freunde in den sicheren Tod führen wird. Deshalb verrät er das Vorhaben an die Polizei, die bei der Vereitelung des Einbruchs ein Blutbad anrichtet. Noodles fühlt sich schuldig am Tod seiner Freunde und flieht aus New York. Erst mehr als 30 Jahre später kehrt er zurück und erfährt, dass Max das Massaker überlebt hat. Doch die Freundschaft lässt sich nicht kitten.

Das "Lexikon des Internationalen Films" schreibt: "Sergio Leone entwirft 15 Jahre nach "Spiel mir das Lied vom Tod" ein aktualisiertes Amerika-Epos von ausufernder Pracht, klassischem Format und mythischer Wucht. Die beispielhafte Chronik einer amerikanischen Karriere ist zugleich ein melancholischer Abgesang auf die Ideale des "American Dream", der an moderner Macht- und Profitgier zerbrechen muss. Zwar folgt Leone den Mustern des Gangster-Genres, er bricht jedoch den Ablauf der Geschichte in einer komplexen Rückblenden-Technik, wodurch die Veränderungen eines Charakters, der Prozess des Alterns und die kulturellen Umbrüche einer Stadt zwischen 1920 und 1968 sinnlich erlebbar werden."

Und die "Süddeutsche Zeitung" ergänzt: "Stars und Spannung, blutige Aktion und große Gefühle. Ein großartiger Film mit großartigen Schauspielern."